奥拉帕利原料药及片、胶囊

【药品名称】奥拉帕利

【剂型和规格】

片剂，100mg、150mg；

胶囊，50mg、100mg、150mg

【参比制剂】

根据NMPA公布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》中参比制剂的选择原则，片剂拟选择原研阿斯利康进口到国内的奥拉帕利片-利普卓®、胶囊拟选择原研阿斯利康在美国上市的奥拉帕利胶囊- Lynparza作为参比制剂进行本项目的开发及申报工作。

【知识产权】化合物专利2024年到期；晶型专利2027年到期；制剂专利2029年到期。

【项目介绍】

卵巢癌是全球常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第三位，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。根据国家癌症中心2019年发布的最新数据显示，在我国女性恶性肿瘤中，卵巢癌是导致女性患者死亡的重要因素之一，致死率在恶性瘤种中位居前十。中国每年新发卵巢癌患者约 52,100例，2015年死亡的卵巢癌患者约 2.5万例。

由于起病隐匿，缺乏有效的早筛手段，70%的卵巢癌患者发现时已是晚期。卵巢癌患者的治疗手段一直以手术和化疗为主，过去30年几乎没什么重大进步。奥拉帕利作为卵巢癌的首个单药靶向治疗用药，标志着晚期卵巢癌治疗进入了靶向治疗时代。特别是在国内上市之后，专家和媒体对其的美誉也是毫不吝啬，甚至称其为卵巢癌临床治疗的30年来最重大突破。

奥拉帕利最早也是以BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的身份上市的，之后通过临床试验中不断积累的循证医学证据慢慢提升到了一线维持治疗的地位，在中国也先后获批成为晚期铂敏感复发性卵巢癌患者的单药维持治疗、一线BRCA突变卵巢癌患者的单药维持治疗，可以满足中国卵巢癌临床治疗降低疾病复发和死亡风险的需求，无疑具有重要重大意义。

【市场情况】

2015年阿斯利康的奥拉帕利正式上市，第一年的全球销售额即高达0.94亿美元；2016年销售额为2.18亿美元，增长率高达131.91%；2017年全球Lynparza销售额达2.97亿美元，同比增长率36.24%，奥拉帕利占据了PARP抑制剂64%的市场份额；2018年全球销售额为6.47亿美元，奥拉帕利占据了PARP抑制剂一半以上的市场份额，其地位难以撼动。阿斯利康对奥拉帕利寄予厚望，其年销售额峰值可突破20亿美元。

根据最近公布的2019年前三季度财报，默沙东和阿斯利康负责的该药销售额分别为3.13和8.47亿美元，累计达到11.78亿美元。

【项目优势】

奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利这3款PARP抑制剂均可用于铂敏感复发性卵巢癌含铂化疗达到缓解后的维持治疗，奥拉帕利与芦卡帕利均采取先在四线或三线获批，再向市场更广阔的二线推进，但芦卡帕利二线获批时间比奥拉帕利晚，且临床效果也不占优势。尼拉帕利一开始就以二线用药获批，对gBRCA突变的卵巢癌更有优势，但在一线用药的进度上比奥拉帕利落后不少。总的来说，奥拉帕利是目前获批适应症最广、市场潜力最大的PARP抑制剂，其领导者地位短期内难以撼动。

【作用机理】

奥拉帕利是一种聚 ADP 核糖聚合酶(PARP，包括 PARP1、PARP2 和 PARP3)抑制剂。 PARP酶参与正常的细胞功能，如DNA转录和DNA修复。试验结果显示，奥拉帕利在体外可 抑制肿瘤细胞系的增殖，在体内可抑制人体肿瘤小鼠异种移植瘤的生长，单药治疗或铂类化 疗后用药均有效。当细胞系和小鼠移植瘤模型中存在 BRCA相关的 DNA损伤同源重组修复缺 陷或者非 BRCA相关的、铂类化疗应答相关的 DNA损伤同源重组修复缺陷时，奥拉帕利给药 后可产生更强的细胞毒和肿瘤抑制作用。体外研究显示奥拉帕利的细胞毒作用可能涉及PARP 酶活性抑制以及 PARP-DNA复合物形成增加，从而导致 DNA损伤和癌细胞死亡。

【用法用量】

片

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。

推荐剂量

本品有150mg和100mg规格。

推荐剂量为300mg(2片150mg片剂)，每日两次，相当于每日总剂量为600mg。100mg片剂用于剂量减少时使用。

患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗，持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。

给药方法

口服给药。本品应整片吞服，不应咀嚼，压碎，溶解或掰断药片。本品在进餐或空腹时均可服用。

胶囊

推荐剂量为每日2次，每次400 mg(50 mg×8粒)，本品在进餐或空腹时均可服用。

【原研包装】铝-铝泡罩包装。

【原研有效期】36个月。